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共济失调微血管扩张综合征

2015-12-29 09:24:44 本文行家:农夫山泉有点甜

健康病因共济失调微血管扩张综合征(Ataxia telangiectasia;简称AT)是儿童时期最常发生的小脑运动失调(cerebellar ataxia)的疾病,患者可能于3-6岁发病,并常合并免疫不全、微血管扩张,以及容易发生癌症,对离子化辐射(ionizing radiation)导致细胞死亡的敏感度增加,并且对于辐射导致的DNA复制抑制现象,有不正常的阻抗现象等病征。此症的发生是由于第1

健康健康
病因 

共济失调微血管扩张综合征(Ataxia telangiectasia; 简称AT)是儿童时期最常发生的小脑运动失调(cerebellar ataxia)的疾病,患者可能于3-6岁发病,并常合并免疫不全、微血管扩张,以及容易发生癌症,对离子化辐射(ionizing radiation)导致细胞死亡的敏感度增加,并且对于辐射导致的DNA复制抑制现象,有不正常的阻抗现象等病征。
此症的发生是由于第11对染色体长臂23位置(11q23)上的ATM基因(ataxia-telangiectasia mutated gene)发生缺失所导致;ATM基因的蛋白质产物为一种protein kinase,而这种kinase是细胞对DNA双股螺旋链断裂时,产生反应的主要调节物质。
此外也常可发现到患者发生染色体上的变异;约有5-15%的AT个案的lymphocyte在常规的染色体检查中,发现在第7及第14对发生染色体的断裂再重新接合的转位情形。断裂点的位置常发生在第14对染色体长臂11;该位置为T细胞α接受体,以及第14对染色体长臂32的位置上;该位置则与B细胞接受体的功能有关。
此症为一体染色体隐性遗传疾病,但与一般隐性遗传疾病带因者并无病征不同,AT带因者也常会发生轻微的临床表征。


症状

小脑运动失调在症状表现上的特征及最主要的问题,症状可能早在患者1-4岁就已发生,而出现步态及躯干上的运动失调、舞蹈症(肢体紊乱的运动)、说话含糊不清,及动眼失用症的运动失调,而造成无法在视野中追踪物体移动等病征。
动眼神经的微血管扩张(oculocutaneous telangiectasia)则常于患者6岁时出现。
患者常因免疫不全,而容易经常发生感染上的问题,此外患者易有发生癌症的倾向;最常发生为白血病(血癌)及淋巴癌。另一特征为对离子化辐射(ionizing radiation)的有较高的敏感度。
其他可能的病征包括:提早老化(长出灰白发)、内分泌异常等,偶有糖尿病的案例发生。常见的临床表征详述如下表:

小脑运动失调

若发生于学步后不久,患者开始会表现摇摇晃晃的步态。神经学上的症状在2-4岁间可能稍有改善,短暂的改善可见于学习曲线的增长,但接下来将持续恶化。 运动失调的问题一开始发生于躯干,但数年后也会影响到周边肢体的运动协调,并开始出现口齿含糊不清,及视力上水平与垂直视野受限。 约25%的患者出现肌阵挛抽动(myoclonic jerking)及意向性颤抖(intention tremors);是指当患者意图作某事时会抖得特别厉害,如:欲以手指触某物时,在越接近目标物时抖得越厉害。 写字的能力约7-8岁会受影响,多数患者10岁左右即可能需要以轮椅代步。 深腱反射减弱或消失,无法自抑的流口水。 肌肉的力量将逐渐衰弱至废用,而发生远端肢体的手脚指挛缩。 智力发展则正常不受影响。

神经病理学

小脑萎缩的情形,可能在患者7-8岁时,经脑部核磁共振检查发现,并伴随有小脑柏金氏细胞(Purkinje cells)及颗粒细胞(granule cells)衰亡的情形。

罹癌风险

发生癌症者约占AT患者的38%;其中85%为白血病(血癌)及淋巴癌;年幼患者较常发生急性淋巴球性白血病,较大的患者则可能为进行性T细胞白血病。淋巴癌则常为B细胞型。 随患者的存活年龄愈长,也有发生其他如乳癌、卵巢癌、胃癌的案例。

免疫不全及感染

60-80%的AT患者会因免疫不全而发生易感染的问题,患者血中免疫球蛋白IgA、IgE及IgG偏低,约30%的患者T细胞不足。 多数研究发现,患者对使用肺炎链球菌疫苗的抗体反应不佳,死后解剖也常发现到患者与免疫相关的胸腺体积,都像胎儿时期一样小。 不同于多数免疫不全的疾病,AT患者所感染的类型不包括伺机性感染(opportunistic infections)。 有些个案可能出现慢性支气管炎。 感染的严重度常与个案的营养及免疫状况有关,免疫球蛋白的注射可能有助于改善经常感染的问题。






















诊断

实验室检查

95%以上的患者血中α胎儿蛋白(alphafetoprotein; AFP)偏高,需注意的是少数一般正常小于24个月的婴儿也可能会出现AFP偏高的情形。


免疫印迹法(Immunoblotting)
目前此技术为诊断此症最有力的工具,又称为西方墨点转渍法(Western blotting),为检测细胞或体液中特定的微量蛋白质。
患者之中约90%检测不到ATM蛋白,约10%的患者检测得到极小量(trace amounts),1%的患者则有正常的ATM蛋白量,但无kinase活性(kinase-dead)。


辐射线敏感度试验(Radiosensitivity assay)
此技术是在将实验室中的转殖细胞暴露于辐射线后,再进行转殖细胞存活分析(colony survival assay; CSA),多数患者(99%)的分析结果异常,但整个分析过程需3个月左右的时间。


染色体检查
经过72小时PHA的刺激之后,部分AT患者的血液培养中,可能发现到第7对与第14对染色体转位的变异。


基因检查
以分子生物技术进行基因序列分析(Sequence analysis),约90%的患者可发现ATM基因的突变位置,不过仍有些在intro或heterozygous缺失无法侦测到。
若未发现突变的ATM基因,对于有罹病风险患者家属,可以基因连锁分析(Linkage analysis)比对是否与患者带有相同的与疾病有关的基因片段。


治疗 

对于进行性恶化的运动失调的问题,目前尚没有可以治愈或延缓的方法。可能可给予抗氧化剂的使用(如:维他命E、硫辛酸(alpha-lipoic acid)),但目前未有研究证实相关的治疗成效。
及早接受物理治疗可使患者肢体挛缩的问题减到最小。
免疫球蛋白可减少感染的次数,但通常较适用于经常发生严重感染的个案。
由于患者对放射及辐射线的敏感度高于一般人;即使一般的剂量也有可能造成个案的死亡的风险,因此在进行相关检查或治疗时需格外小心。


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