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家族性淀粉样多发性神经病变

2015-12-25 07:47:13 本文行家:农夫山泉有点甜

健康病因家族性淀粉样多发性神经病变(Familial Amyloidotic Polyneuropathy; FAP),在1952年由葡萄牙医师Andrade所发现,为一种罕见的常染色体显性遗传疾病,因为某些蛋白的基因突变,导致其结构出现变化,使得这些原本为水溶性的蛋白形成类淀粉纤维在细胞外沈积而致病。相关的致病蛋白有:Transthyretin (TTR)、Apolipo- protein A-

健康健康

病因

家族性淀粉样多发性神经病变(Familial Amyloidotic Polyneuropathy; FAP),在1952年由葡萄牙医师Andrade所发现,为一种罕见的常染色体显性遗传疾病,因为某些蛋白的基因突变,导致其结构出现变化,使得这些原本为水溶性的蛋白形成类淀粉纤维在细胞外沈积而致病。相关的致病蛋白有:Transthyretin (TTR)、Apolipo- protein A-I和Gelsolin,其中以TTR最为常见。TTR又称prealbumin,是一种运输蛋白,在血清中会形成四分体 (tetrameric protein),与甲状腺素和视网醇结合蛋白(retinol binding protein)的运输有关,此一蛋白主要在肝脏生成,少部分形成于脑部的脉络丛(choroid plexus)或眼底的感光组织(如视网膜)。
这些沉积的纤维性蛋白,会集结在脏器、血管、心脏、肠胃系统,特别是周边神经系统(如神经干、神经丛、感觉运动神经、自律神经等)而导致不同的症状与病变,发病年龄分布从20岁到70岁,平均发病年龄为30岁左右.


症状

家族性淀粉样多发性神经病变中较常见的TTR类淀粉沉积症又可依类淀粉侵犯的位置分为三型:神经型(neuropathic form)、软脑膜型(leptomeningeal form)和心脏型(cardiac form)。


神经型的TTR类淀粉沉积症会侵犯周边神经和自律神经系统,造成周边神经病变和身体控制的困难。相关的症状包含如腹泻、阳萎、便秘、排尿方面的问题和姿势性低血压,眼睛也容易发生如玻璃体混浊、干眼症、青光眼等病变。有些患者还会有心脏和肾脏的问题,或发生腕隧道症候群(手和手指产生刺麻和无力感)。神经型的患者又可依好发的种族分为第一型FAP和第二型FAP。


第一型FAP的患者(FAP-I好发于葡萄牙、瑞典、日本),其神经病变的进程是缓慢的,通常是从下肢末端的感觉神经开始出现异常如皮肤感觉异常,温觉和痛觉异常较早出现,震动和姿势感觉异常较后出现,几年之后运动神经也会跟着产生病变。通常在30~40岁后此疾病会开始发展,但是真正发病的年龄可能会更晚。


第二型FAP的患者(FAP-II好发于印第安那-瑞士; 马里兰州-德国),开始的症状常以腕隧道症候群来表现,感觉运动神经和自律神经的病变与内脏方面的症状一起出现。


软脑膜型TTR类淀粉沉积症一开始会侵犯中枢神经系统,且类淀粉常会沉积在软膜蜘蛛膜中(为两层薄薄的组织可包覆脑部和脊髓),逐渐增加沉积物可能会造成中风或脑部出血、水脑、运动性共济失调、肌肉僵硬或无力、痉挛、失智症等。其他类似神经型TTR会出现的眼睛症状亦可能发生,这一类患者又可称为眼睛软脑膜型(oculoleptomeningeal form)。这类患者的脑脊髓液中常可发现高量的蛋白沉淀,钆显影剂促进磁振造影(gadolinium-enhanced MRI)可以显示出脑部、脑室和脊髓的表面有广泛性的增厚。


心脏型最易被侵犯的位置为心脏,常见的症状如:心律不整、心脏肥大等,这些异常会导致渐进式的心脏衰竭或致死。有时候心脏型的患者亦可能发生轻微的周边神经病变。这一型的患者通常较晚发病,大约在50岁后才会陆续出现症状,且通常以窄缩性心肌症出现。


兹将不同的变异蛋白所引起的临床症状整理如下表:

分型

变异的蛋白

临床症状

第一、二型FAP

Transthyretin (TTR)
neuropathic form
(神经型)

早期
‧ 足部的感觉运动神经病变
‧ 腕隧道症候群(Carpal tunnel syndrone)
‧ 自律神经功能异常
‧ 便秘/腹泻
‧ 勃起困难
晚期
‧ 心肌症(Cardiomyopathy)
‧ 玻璃体混浊(Vitreous opacities)
‧ 肾脏病变

第一、二型FAP

Transthyretin (TTR)
leptomeningeal form
(软脑膜型)

‧ 失智症
‧ 运动性共济失调
‧ 肌肉强直
‧ 痉挛
‧ 颅内或蛛网膜下出血
‧ 精神疾病
‧ 水脑症

第一、二型FAP

Transthyretin (TTR)
cardiac form
(心脏型)

心脏肥大
‧ 心律不整
‧ 心绞痛
‧ 郁血性心脏衰竭
‧ 猝死

第三型FAP (FAP-III)

Apolipoprotein A-I

‧ 肾脏病变
‧ 胃溃疡
‧ 多发性神经病变

第四型FAP (FAP-IV)

Gelsolin

‧ 颅神经病变
‧ 角膜格状失养症(corneal lattice dystrophy)
‧ 多发性神经病变
‧ 腕隧道症候群
























诊断

在诊断上,可以通过组织切片以刚果红(Congo red)染色,观察有无类淀粉的沉积,若为阴性反应,可以痛过免疫组织化学法(immunocytochemical study)来进一步确认。此外,还可以利用质谱技术检测血清中是否有TTR蛋白的相关产物。
针对TTR类淀粉沉积症的患者,可利用基因检查来协助确诊,TTR基因有4个外显子(exon),致病相关的基因分布在外显子(exon)2,3和4上,基因序列分析可以检测出近99%的致病基因。


治疗

对于腕隧道症候群,可利用腕隧道减压手术(carpal tunnel release surgery)来治疗;玻璃体切除术(Vitrectomy)可治疗玻璃体相关的病变。
由于TTR大部分是经由肝脏而生成,所以对于神经方面的病变,肝脏移植是目前唯一较有效的治疗方式。患者如有以下条件,通常会被建议进行肝脏移植治疗:1.小于50岁;2.受疾病侵犯的时间小于5年;3.多发性的神经病变只侷限于下肢或自律神经系统;4.没有严重的心脏或肾脏病变。另外,患者需要定期以神经传导检测,追踪其运动神经病变的情形。其它家族中的成员,若已提早经基因检查确定诊断,亦可以提早确

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