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研究新进展 靶向治疗ALS前景明朗

2015-06-26 17:40:06 本文行家:灰眼圈

来自格莱斯顿研究所(Gladstone Institutes)和密歇根大学(University of Michigan)的科学家发现了一种可以靶向治疗肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)的细胞机制。他们披露,某种关键蛋白含量的升高可以成功地保护细胞免于死亡,不受遗传或疾病爆发的影响。甚至,通过这种方式治疗也许还可以治疗痴呆症,因为大部分相关蛋白质

来自格莱斯顿研究所(Gladstone Institutes)和密歇根大学(University of Michigan)的科学家发现了一种可以靶向治疗肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)的细胞机制。他们披露,某种关键蛋白含量的升高可以成功地保护细胞免于死亡,不受遗传或疾病爆发的影响。甚至,通过这种方式治疗也许还可以治疗痴呆症,因为大部分相关蛋白质是相同的。

图中蓝色是原子核,蓝绿色是hUPF1,绿色是TDP43,红色是细胞体。

肌萎缩侧索硬化症,也叫做卢伽雷氏病(Lou Gehrigs disease),是一种神经失调的衰弱病,会导致大脑和脊髓运动神经元损失而引起麻痹和死亡。ALS病症的首要特征是TDP43蛋白质的聚集,这种蛋白质增多会引起细胞毒性。这项发布在PNAS上的研究指出有另外一种蛋白质,hUPF1,可以有效地控制TDP43的含量,从而避免细胞死亡。

Sam Barmada是本研究的第一作者,也是密歇根大学医学院神经学助理教授和格莱斯顿研究所的前博士后研究生,他说:TDP43蛋白质就像金凤花一样:太多或太少都会导致细胞受损。超过90%的ALS病例都是TDP43机理引起的,所以找到一种治疗方案来稳定TDP43蛋白质含量势在必行。

之前的研究已经确定hUPF1是一种潜在的ALS治疗靶点,但是并不清楚这个蛋白质是如何阻止细胞死亡的。在本研究中,科学家测试了hUPF1在ALS的细胞模式下避免神经衰弱的能力。他们发现遗传学方面更高含量的hUPF1可以提高50%~60%的神经元存活量。更深入了解后,研究者披露hUPF1可以通过无义介导衰变的细胞监测系统(nonsense mediated decay,NMD)来保证TDP43含量维持稳定并提高神经元存活量。

这种保护机制(NMD)监测信使RNA(mRNA),如果一段mRNA有缺陷,就立即摧毁它,这样它就不会继续产生非正常蛋白来破坏细胞。NMD也帮助控制蛋白质的含量,例如与RNA绑定并影响剪切的蛋白质TDP43。由于hUPF1是NMD的调节主导因子,所以改变hUPF1对于TDP43和其它相关蛋白都有立竿见影的效果。

另外一个作者是格莱斯顿研究所神经疾病学副级研究员的医学博士Steven Finkbeiner,他说:细胞已经开发了一种相当优雅的方法来维持内部平衡并且保护他们免受错误蛋白的伤害。我们第一次能够把自然的监测系统与神经退化疾病联系起来,借助这个系统可以针对ALS和额颞叶痴呆症等疾病制定出治疗策略。

科学家们说,该研究下一步会开发一种以NMD为靶点的药物-通过控制hUPF1或者其它可以影响这个系统的蛋白质-来影响TDP43的含量以保护神经元。

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标签: ALS 罕见病 渐冻人症 靶向治疗 | 收藏
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